Διαβήτης τύπου-2 και ινσουλινοθεραπεία

Σύντομη Περίληψη της παραγράφου της θεραπείας:

 

* Αρχικά ινσουλίνη-NPH βραδινή δόση (0,1 – 0,2 Μ/kg).

 

* Σκεφτείτε τη χορήγηση ινσουλίνης αμέσως σε υψηλές τιμές γλυκόζης αίματος (≥ 16 mmol/L [288 mg/dL], HbA1c ≥ 86 mmol/mol [10%]).

 

* Αυξήστε κάθε 3η μέρα κατά 4 Μ, αν η γλυκόζη νηστείας-πλ. > 10 mmol/L [180 mg/dL]. Κατά 2 Μ, αν η γλυκόζη νηστείας-πλ. 8 – 10 mmol/L [144 – 180 mg/dL].

 

* Η μετφορμίνη να συνεχιστεί, αν κριθεί απαραίτητο.

 

* Οι καμπύλες 24ώρου καθορίζουν το αν θα προστεθεί γευματική ινσουλίνη ως συμπλήρωμα ή αν χρειάζεται να γίνει αλλαγή σε ινσουλίνη μακράς- ή πάρα πολύ μακράς διάρκειας δράσης.

 

* Η ινσουλίνης καλό είναι να χορηγείται σε ειδικές περιπτώσεις ή όταν δεν επιτυγχάνεται ο στόχος με τα διάφορα φάρμακα.

 

Ορισμός

Βασική ινσουλίνη: μέσης διάρκειας δράσης ή μακράς διάρκειας δράσης.

 

Γευματική ινσουλίνη υπερταχείας δράσης/ Ανάλογο ινσουλίνης ταχείας δράσης:

Λαμβάνεται σε άμεση σχέση με το φαγητό (πρωινό, μεσημεριανό, απογευματινό φαγητό). Ταχεία έναρξη δράσης. Αποδομείται σχετικά γρήγορα.

 

Βασική ινσουλίνη μέσης διάρκειας δράσης (λέγεται επίσης ινσουλίνη – NPH):

Χορηγείται συνήθως το βράδυ, μερικές φορές ακόμη και το πρωί. Χρόνος δράσης 1-24 ώρες μετά από την ένεση (μέγιστη δράση 4-12 ώρες μετά από την ένεση).

 

Μακράς – πάρα πολύ μακράς διάρκειας δράσης ινσουλίνη:

Χορηγείται συνήθως μία φορά το 24ωρο. Πιο συχνά παίρνεται το βράδυ. Εναλλακτική λύση αποτελεί η πρωινή δόση, ωστόσο είναι σημαντικό η ινσουλίνη να παίρνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Η ινσουλίνη πάρα πολύ μεγάλης διάρκειας δράσης (degludek) δεν είναι το ίδιο ευαίσθητη. Προσφέρει μία ομαλή εικόνα σε όλη τη διάρκεια του 24ώρου. Η κατάσταση σταθεροποιείται (steady state) 2-4 ημερονύκτια μετά από την πρώτη δόση.

 

Ινσουλίνη συνδυασμού (διφασική ινσουλίνη/μικτή ινσουλίνη):

Ανάμειξη ινσουλίνης γρήγορης και μέσης-μακράς διάρκειας δράσης. Αποτελεί συμβιβαστική επιλογή μεταξύ της απλότητας και των απαιτήσεων του μεταβολικού ελέγχου. Κατά τη θεραπεία με μικτή ινσουλίνη η απογευματινή δόση ρυθμίζεται ανάλογα με τη γλυκόζη νηστείας-πλ. και η πρωινή δόση ανάλογα με την τιμή της πριν από το απογευματινό φαγητό.

 

Θεραπεία συνδυασμού:

Οι πιο συνηθισμένοι συνδυασμοί αποτελούνται από ινσουλίνη και μετφορμίνη ή σκεύασμα SU. Βλέπε το υποκεφάλαιο Διαβήτης τύπου 2, αρχές θεραπείας.

Το φάρμακο συνταγογραφείται ως μεμονωμένο σκεύασμα, αλλά κυκλοφορούν πολλοί έτοιμοι συνδυασμοί:

 

Φαρμακευτικά συνδυαστικά σκευάσματα:

Υπάρχουν πολλοί έτοιμοι συνδυασμοί φαρμάκων θεραπείας βασισμένης σε ινκρετίνη:

 

Αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 + ινσουλίνη μακράς διάρκειας δράσης: In.so.pf.p Xultophy.

 

Αναστολείς-DDP4 + μετφορμίνη: Tab Eucreas, Tab Janumet | tab Jentadueto | tab Komboglyze.

 

Αναστολείς-SGLT2 + μετφορμίνη: Tab Xigduo | tab Synjardy | tab Vokanamet.

 

Αιτία

(έναρξης θεραπευτικής χορήγησης ινσουλίνης): Η χορήγηση ινσουλίνης ξεκινάει σε ανεπαρκή μεταβολικό έλεγχο παρά την p.o. θεραπευτική αγωγή. Ξεκινήστε την ινσουλινοθεραπεία σε HbA1c > 52 mmol/mol [6,9%], όταν δεν έχει επιτευχτεί ικανοποιητικό αποτέλεσμα από τα μη-φαρμακολογικά μέτρα + τα p.o. αντιδιαβητικά σκευάσματα, καθώς και όταν παρουσιαστούν αντενδείξεις κατά των p.o. φαρμάκων (ηπατική ανεπάρκεια, σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια κά), ακούσια απώλεια βάρους (καταβολισμός), μεγάλη χειρουργική επέμβαση, εγκυμοσύνη. Μελετήστε επίσης το ενδεχόμενο χορήγησης ινσουλίνης ως αρχική θεραπευτική αγωγή σε υψηλές τιμές γλυκόζης (≥ 16 mmol/L [288 mg/dL] / HbA1c ≥ 86 mmol/mol [10%]), ώστε να αυξηθεί η ενδογενής παραγωγή ινσουλίνης (η υψηλή τιμή της γλυκόζης μειώνει την ενδογενή παραγωγή). Σε αυτές τις περιπτώσεις η θεραπεία με ινσουλίνη συχνά μπορεί να διακοπεί μετά από κάποιο διάστημα.

 

Η ινσουλίνη μπορεί να συνδυαστεί με SU, μετιγλινίδη, μετφορμίνη, ακαρβόζη, αναστολείς DDP4, αναστολείς SGLT2, ανάλογα GLP1. Η ινσουλίνη προκαλεί πάντα μείωση βάρους.

 

Θεραπεία

Η πρώιμη έναρξη θεραπείας με ινσουλίνη σε διαβήτη- 2 θεωρείται ιδιαίτερα σημαντική, πριν να προλάβει να εξελιχτεί η αρτηριοσκλήρυνση. Σε προχωρημένη αγγειοσκλήρυνση υπάρχει ο φόβος ότι ο αυξητικός παράγοντας της ινσουλίνης μπορεί να προκαλέσει και ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας.

Επιλογή ινσουλίνης:

Βασική ινσουλίνη (μέσης διάρκειας δράσης- ονομάζεται ινσουλίνη - NPH) ή μικτή ινσουλίνη σε μία δόση πριν από το απογευματινό. Ξεκινήστε με ινσουλίνη μέσης διάρκειας δράσης το βράδυ σε ασθενείς με ψηλή γλυκόζη νηστείας-πλ. Σε επαναλαμβανόμενες υπογλυκαιμίες πρέπει να αλλάξετε από ινσουλίνη – NPH σε ανάλογα ινσουλίνης μακράς δράσης.

Όταν η τιμή νηστείας ομαλοποιηθεί, εξετάστε τυχόν συμπλήρωση με:

Ανάλογο ινσουλίνης υπερταχείας δράσης/ταχείας δράσης. Σε κάθε κύριο γεύμα στη διάρκεια της ημέρας, αν η τιμή της γλυκόζης αίματος ανεβαίνει στη διάρκεια της ημέρας, ειδικά, όταν οι τιμές γλυκόζης αίματος είναι υψηλές 1-2 ώρες μετά από το γεύμα.

Συνδυασμό ινσουλίνης, (= μικτή ινσουλίνη, ένας συνδυασμός ταχείας- και μέσης μακράς δράσης ινσουλίνης). Σκεφτείτε τον, όταν η βασική ινσουλίνη δεν επαρκεί μόνη της και σε υψηλές μεταγευματικές τιμές, όταν δεν είναι κατάλληλη η γευματική ινσουλίνη.

Μακράς/ πάρα πολύ μακράς διάρκειας δράσης ινσουλίνη: Κυρίως σε υπογλυκαιμία, που οφείλεται σε άλλα σχήματα ινσουλίνης:

Ρύθμιση δόσεων:

Υπάρχουν τρεις διαθέσιμες μορφές ινσουλίνης κατά την έναρξη της ινσουλινοθεραπείας:

- Βασική ινσουλίνη: 8-10Μ το βράδυ (0,1 – 0,2 Μ/kg/ημερονύκτιο).

- Μικτή ινσουλίνη x 1: 12Μ στο δείπνο ή x 2: 6-8Μ στο πρωινό, καθώς και 6-8Μ στο δείπνο.

Μικτή ινσουλίνη x 3: Η πρωινή δόση μπορεί να μοιραστεί σε πρωινή και μεσημεριανή δόση.

- Πολλές δόσεις: 2-4Μ x 3 + 6-8Μ το βράδυ.

* Βασική ινσουλίνη:

Αρχικά μέσης διάρκειας δράσης το βράδυ.

Η μετφορμίνη παραμένει. Αν χρειαστεί, μπορεί να χορηγείται πρωί και βράδυ.

Ξεκινήστε με 0,1-0,2 Μ/kg. Μετρήστε τη γλυκόζη νηστείας-πλ. και αυξήστε τη δόση κάθε 3η ημέρα κατά 4Μ, αν η γλυκόζη νηστείας-πλ. > 10 mmol/L [180 mg/dL], κατά 2Μ, αν η γλυκόζη νηστείας-πλ. 8-10 mmol/L [144-180 mg/dL]. Ο στόχος είναι γλυκόζη νηστείας-πλ. περίπου 5-7 mmol/L [90-126 mg/dL] και γλυκόζη-πλ. κατά τη βραδινή κατάκλιση < 7 mmol/L [126 mg/dL].

Συχνά απαιτούνται 0,5-1Μ/kg βάρους σώματος. Σε σοβαρή αντοχή στην ινσουλίνη ίσως χρειαστούν σημαντικά μεγαλύτερες δόσεις.

Σε επαναλαμβανόμενες υπογλυκαιμίες πρέπει να αλλάζετε από ινσουλίνη- NPH σε ανάλογα ινσουλίνης μακράς δράσης / πάρα πολύ μεγάλης διάρκειας δράσης.

Σε αλλαγή σε ινσουλίνη μακράς δράσης / πάρα πολύ μακράς διάρκειας δράσης από μέσης-μακράς δράσης σε 1-δόση χορηγούνται οι ίδιες συνολικά Μ/24ωρο.

Κατά την αλλαγή σε ινσουλίνη μακράς δράσης / πάρα πολύ μεγάλης διάρκειας δράσης από μέσης-μακράς δράσης σε 2-δόσεις μειώνεται κατά 20-30%. Σε αλλαγή από μικτή ινσουλίνη σε ινσουλίνη μακράς δράσης + γευματική ινσουλίνη χορηγείται η μισή από τη δόση του 24ώρου ως μακράς δράσης και ένα τρίτο της υπόλοιπης στο κάθε πρωινό, μεσημεριανό, απογευματινό.

* Μικτή ινσουλίνη.

Ξεκινήστε με 6-8Μ στο πρωινό και 6-8Μ στο δείπνο (0,2Μ/kg βάρους σώματος διαιρεμένο σε πρωινή και απογευματινή δόση). Χορηγείται αμέσως πριν από το γεύμα.

Αυξήστε κατά 2-4Μ την πρωινή και τη βραδινή δόση κάθε τρίτη ημέρα, μέχρι να φτάσετε το στόχο, γλυκόζη νηστείας-πλ. μεταξύ 5-7 mmol/L [90-126 mg/dL] και γλυκόζη-πλ. πριν από το απογευματινό < 7 mmol/L [126 mg/dL]. Στους ηλικιωμένους ασθενείς κάπως ψηλότερες τιμές, για να αποφύγετε τις υπογλυκαιμίες.

Συχνά χρειάζεται 0,5-1Μ/kg βάρους σώματος.

Σε αλλαγή σε μικτή ινσουλίνη από ινσουλίνη μέσης-μακράς δράσης ή από ινσουλίνη μακράς δράσης χορηγείται ίδιος συνολικά αριθμός Μ/24ωρο, διαιρεμένος όμοια σε πρωινή και απογευματινή δόση.

* Πολλές δόσεις:

Ξεκινήστε με ανάλογο ινσουλίνης υπερταχείας δράσης 2-4Μ στο πρωινό, το μεσημεριανό και το απογευματινό, καθώς και μακράς δράσης/μέσης δράσης 6-8Μ το βράδυ.

Αυξήστε τη δόση κάθε 3η ημέρα, μέχρι να επιτευχτεί ο στόχος: Γλυκόζη-πλ. πριν από το γεύμα μεταξύ 5-7 mmol/L [90-126 mg/dL] και κατά τη βραδινή κατάκλιση όχι < 7 mmol/L [126 mg/dL]. Τιτλοποιήστε κατά 2-4Μ στο γεύμα.

Συνήθως επιτυγχάνεται μία σχετικά ομαλή κατανομή μεταξύ υπερταχείας δράσης και βασικής ισνουλίνης (μέσης-μακράς δράσης ή μακράς δράσης).

Η έναρξη της χορήγησης βασικής ινσουλίνης γίνεται, όπως περιγράφεται παραπάνω.

Αν ο ασθενής δε διαθέτει καθόλου ενδογενή παραγωγή ινσουλίνης, χρειάζονται συχνά 2 δόσεις μέσης-μακράς δράσης ινσουλίνης.

Ινσουλίνη + συμπλήρωμα:

- Η ινσουλίνη μπορεί να συνδυαστεί με SU, μετιγλινίδη, μετφορμίνη, ακαρβόζη, αναστολείς DDP4, αναστολείς SGLT2, ανάλογα GLP1 (διατίθεται σε έτοιμο συνδυασμό – ανάλογο GLP1 + ινσουλίνη μακράς δράσης Xultophy).

- Ο συνδυασμός βασικής ινσουλίνης + μετφορμίνη (ή SU) είναι συνηθισμένος και το αποτέλεσμά του είναι ικανοποιητικό, όσο αφορά την HbA1c.

Η μετφορμίνη να επιλέγεται ιδιαίτερα σε άτομα με σταθερά υπερβολικό- και φυσιολογικό βάρος.

Η δόση είναι 500 mg 2x2 ή 4 ως βραδινή δόση σε σχέση με το αν η δόση είναι ανεκτή.

- Μπορεί να γίνει προσθήκη μετιγλινίδης, αν χρειαστεί.

- Κατά κανόνα οι γλιταζόνες διακόπτονται, όταν ξεκινάει χορήγηση ινσουλίνης. Κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας!

Προτάσεις μεθόδων πρακτικής προσέγγισης, όταν γίνεται έναρξη χορήγησης ινσουλίνης εξαιτίας αποτυχίας της θεραπείας με δισκία:

Κατά πρώτο λόγο συνδυασμός μετφορμίνης + μικτή ινσουλίνη ή μετφορμίνης + βασική ινσουλίνη.

1. Ενημέρωση σχετικά με την επίδραση της διατροφής/σωματικής άσκησης, τον κίνδυνο υπεργλυκαιμίας (σε λοιμώξεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται και οι γαστρεντερίτιδες), τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας (αιτίες, συμπτώματα, θεραπεία).

Η ινσουλίνη προκαλεί αύξηση βάρους και γι’ αυτό το λόγο επιπλέον προσοχή στη διατροφή/σωματική άσκηση.

2. Τη μέτρηση της γλυκόζης αίματος θα πρέπει να την κάνει ο ίδιος ο ασθενής ή διαμέσου συγγενών/ υγειονομικού προσωπικού (το δείγμα λαμβάνεται από την έσω επιφάνεια του άκρου δαχτύλου, όχι από τον αντίχειρα ούτε από το δείκτη).

    

Αρχικές μετρήσεις:

Δείγμα νηστείας, καθώς και 1½-2 ώρες μετά από το πρωινό, πριν από το μεσημεριανό και μετά από 1½-2 ώρες.

Παρόμοια, όσο αφορά το απογευματινό και το βραδινό.

Επαναλάβετε 1-2 φορές/εβδομάδα μετά από μερικές εβδομάδες.

Πριν από την έναρξη της ινσουλίνης είναι χρήσιμο να υπάρχει διαθέσιμος ένας αριθμός μετρήσεων γλυκόζης, αφού κάτι τέτοιο αποτελεί σωστό οδηγό για την επιλογή του κατάλληλου σχήματος δοσολογίας. Αν επιλεγεί μόνο η βασική ινσουλίνη, ίσως αρκεί ο έλεγχος της γλυκόζης νηστείας-πλ, όταν γίνεται η ρύθμιση αύξησης της δόσης ινσουλίνης.

Έλεγχοι ρουτίνας:

Αποφύγετε τον μεσημεριανό έλεγχο για πρακτικούς λόγους. Να γίνεται έλεγχος σύμφωνα με τα παραπάνω 1 φορά/εβδομάδα, αραιότερα, αν πρόκειται για κατάσταση σταθεροποιημένη (= περίπου 1 φορά/μήνα).

Προτιμότερο να γίνεται μέτρηση στις 03:00, ιδιαίτερα σε υποψία νυκτερινής υπογλυκαιμίας, εξαιτίας ανεξήγητα υψηλής τιμής γλυκόζης νηστείας-πλ (ως αντίδραση σε νυκτερινές υπογλυκαιμίες).

Επιπλέον μετρήσεις, όταν χρειάζεται, π.χ. σε λοιμώξεις, άλλη οξεία νόσο, κύηση, βαριά φυσική δραστηριότητα.

Ο μετρητής σακχάρου χορηγείται αμέσως, δωρεάν από τη νοσηλεύτρια του διαβήτη-/της γεωγραφικής περιοχής (παρόμοια με τη ‘‘Βοήθεια στο σπίτι’‘ των δήμων στην Ελλάδα).

Τα αναλώσιμα του διαβήτη συνταγογραφούνται στον ασθενή (σύμφωνα με ό,τι ισχύει σχετικά).

3. Πρακτικές συμβουλές για τη διαχείριση της ινσουλίνης:

Να είναι διαθέσιμη τουλάχιστον 45 λεπτά πριν από την ενημέρωση για τον τρόπο χρήσης.

Ξεκινήστε κάποια Δευτέρα, ώστε να υπάρχει χρόνος για την παρακολούθηση του τρόπου χορήγησης. Να έχετε έτοιμα στο ιατρείο όλα όσα χρησιμοποιούνται ως αναλώσιμα στο διαβήτη,στα οποία συμπεριλαμβάνεται και η πένα placebo.

Ανασηκώστε μία δερματική πτυχή και κάντε αργά την έγχυση με γωνία 90 μοιρών. Σε κανονικές συνθήκες δε χρειάζεται καθαρισμός τοπικά. Χρησιμοποιήστε βελόνες nr. 8 σε κανονικές περιπτώσεις, αν πρόκειται για λεπτό υποδόριο nr. 6 και σε πολύ παχύ ασθενή nr. 12 (στην πράξη πολύ σπάνια).

Δεν πρέπει να επαναχρησιμοποιείται η ίδια βελόνα. Η βελόνα τοποθετείται αμέσως, πριν να γίνει η ένεση.

Αφήστε τον ασθενή να ενέσει 2Μ ινσουλίνης ή placebo σε εσάς τους ίδιους στο ιατρείο. Η μέσης-μακράς διάρκειας δράσης (καθώς και η μακράς δράσης) χορηγείται υποδορίως στο μηρό ή τους γλουτούς.

Όταν πρόκειται για θολές ινσουλίνες, ανακινήστε την πένα 10 φορές, ώστε να ανακατευτεί η ινσουλίνη.

Οι ινσουλίνες ταχείας δράσης χορηγούνται υποδορίως στην κοιλιακή χώρα, όπου η πρόσληψη είναι ταχύτερη από ό,τι στο μηρό. Αλλάξτε τη θέση  ένεσης, κάντε την ένεση πάντα σε φυσιολογικό δέρμα.

Με τον καιρό υπάρχει κίνδυνος για υπερτροφία του λιπώδους ιστού. Σε τέτοια περιοχή δε θα πρέπει να γίνεται ένεση.

Αν ο ασθενής δε νιώθει έτοιμος, χορηγήστε πένες placebo, για να εξασκηθεί ή επιτρέψτε στον ασθενή να κάνει ενέσεις με 2Μ ινσουλίνης για μερικές μέρες. Επίσης μπορείτε να ζητήσετε στην αρχή βοήθεια από τη ‘‘Βοήθεια στο σπίτι’‘.

Όταν ο ασθενής αισθανθεί ασφαλής στη χρήση της ινσουλίνης του, ξεκινάει να λαμβάνει τη δόση, που έχει συνταγογραφηθεί. Ξεκινήστε με μέσης δράσης 0,1-0,2 ΔΜ [IU]/kg σε βραδινή δόση.

Η ινσουλίνη διατηρείται στο ψυγείο, γενικά το μέγιστο για 4-6 εβδομάδες σε μέγιστη θερμοκρασία 25 βαθμούς (υπάρχουν μικροδιαφορές ανάλογα με το σκεύασμα).

Φαρμακευτική αγωγή

Υπερταχείας δράσης γευματική ινσουλίνη (= Ταχείας δράσης ανάλογα ινσουλίνης).

Inj.sol Apidra.

Inj.sol Humalog.

Inj.sol NovoRapid.

Bραχείας/ ή ταχείας δράσης ινσουλίνη (ανθρώπινη ινσουλίνη).

Inj.sol Actrapid.

Inj.sol Humulin Regular.

Inj.sol Insuman Rapid.

Μέσης/ ή ενδιάμεσης διάρκειας δράσης ινσουλίνη (ονομάζεται ινσουλίνη-NPH).

Inj.sol Humulin.

Inj.susp Protaphane.

Inj.sol Insuman Basal.

Μακράς/ή παρατατεμάνης διάρκειας δράσης ινσουλίνη.

Inj.sol Abasaglar ( ! Φθηνότερη).

Inj.sol Lantus.

Inj.sol Levemir.

Inj.sol Toujeo.

Πολύ-μακράς διάρκειας δράσης ινσουλίνη.

Ινσουλίνη degludek: Inj.sol Tresiba.

Πολύ-μακράς διάρκειας δράσης ινσουλίνη + αγωνιστές GLP1.

Ινσουλίνη degludek + Λιραγλουτίδη: Inj.sol Xultophy.

Συνδυαστικά σκευάσματα, μικτές ινσουλίνες.

Inj.sol Humalog Mix.

Inj.sol Insuman Comb.

Inj.sol NovoMix.

Σχετικά αναλώσιμα υλικά:

Ο κάθε νομός (στη Σουηδία) προμηθεύεται διαφορετικά προϊόντα και διαθέτει το δικό του σύστημα συνταγογράφησης.

Αναλώσιμα υλικά διαβήτη:

Σχετικά με πληροφορίες, όσο αφορά τη συμμετοχή και ό,τι ισχύει κάθε φορά, μπορείτε να ανατρέξετε στην ιστοσελίδα του ΕΟΠΥΥ ή απευθυνθείτε στον ιατρικό σύλλογο της περιοχή σας.

Πένες ινσουλίνης.

Σκαρφιστήρες ινσουλίνης.

Υλικό ανάλυσης αίματος.

Υλικό ανάλυσης ούρων.

Ταινίες λήψης δείγματος (τριχοειδικού) αίματος.

Αντλίες ινσουλίνης με (συνοδευτικά) εξαρτήματα.

Εμβάθυνση


http://www.dtu.ox.ac.uk/ (σχετικά με την εκτίμηση του καρδιακού κινδύνου)

http://www.ede.gr/

http://www.elodi.org/

Πληροφορίες για ασθενείς


Οδηγίες χορήγησης ινσουλίνης:

https://www.pfy.gr/forum/index.php/topic,6005.msg57908.html#msg57908

https://www.pfy.gr/forum/index.php/topic,6937.msg61926.html#msg61926

http://www.novonordisk.gr/patients/diabetes-care.html?gclid=CLWaqNPat88CFcRAGwod_vwCfA

 
Τελευταία ενημέρωση: Σεπτέμβριος 2018